Отравление анилином дает те же морфологические изменения красных кровяных телец, как и бертолетова соль. Рабочие на анилиновых заводах подвергаются действию анилина главным образом путем всасывания его через кожу. В эксперименте на животных можно произвести отравление и путем вдыхания паров анилина, и подкожными впрыскиваниями, и смазыванием кожи. Но в производстве нет условий для накопления токсических доз паров анилина в воздухе, тогда как руки рабочих в некоторых случаях обильно смачиваются анилином.

У нас в институте нам пришлось наблюдать 5 рабочих с отравлением анилином после того, как они при переливании на свежем воздухе анилина пропитали им свою одежду и обувь (валенки). Один из них, 20 лет, был доставлен в тяжелом состоянии: без сознания, с резким поверхностным дыханием, с серо-синего цвета кожей и такими же слизистыми оболочками. Кровяное давление нормальное. При венесекции кровь брызнула из раны фонтаном, темно-коричневого цвета, очень вязкая; достаточно было удалить 300 см³, чтобы уменьшить вязкость крови и тем значительно улучшить кровообращение, больной тотчас пришел в себя. После того как кровь отстоялась в сосуде, отделившаяся сыворотка оказалась нормально желтоватого цвета без примеси гемоглобина (метгемоглобина). Кровавой мочи ни в день отравления, ни после ни у одного больного не было. Во всех случаях, даже у самых легких больных, был обнаружен в крови метгемоглобин, который дер-жался еще в продолжение нескольких дней; самочувствие у всех отравленных на второй день было уже хорошее. Тельца Гайнца при витальной окраске бриллант-крезил-блау не были обнаружены. В этих случаях препараты не были окрашены метилвиолетом; в ряде случаев отравления анилином, прошедших позже через лабораторию института, тельца Гайнца выявились в большом количестве преимущественно при окраске метилвиолетом. В одном случае тяжелого отравления анилином, принятым внутрь, окончившемся в тот же день летально, несмотря на присутствие большого количества метгемоглобина в крови, телец Гайнца в эритроцитах не было обнаружено. Экспериментально отравляя животных анилином, мы в некоторых очень остро протекающих случаях не получали или получали очень мало телец Гайнца. Большое значение имеет, какое животное взято для эксперимента; так, белая мышь вообще дает много телец (бывают исключения индивидуального характера); морская свинка дает их значительно меньше; у кролика мы получили тельца в большом количестве. Шиллинг у детей, отравленных анилином (отравление произошло от пеленок, свежа штемпелеванных анилиновой краской), обнаружил при окраске бриллант-крезил-блау тельца Гайнца. Что касается количества гемоглобина, то у нас в клинике количество его не падало у отравленных анилином во все время болезни, количество эритроцитов также не уменьшалось, число витально-зернистых эритроцитов не увеличивалось. Все это говорит за отсутствие гемолиза, или во всяком случае (если небольшой гемолиз и имеется) между ним и образованием метгемоглобина нет никакого соответствия; несомненно, что большая часть метгемоглобина внутри эритроцитов снова переходит в оксигемоглобин без нарушения целости красного кровяного тельца. Эритроциты с тельцами Гайнца быстрее погибают. Опыты на животных с очевидностью показывают, что тельца Гайнца не стоят в непосредственной зависимости от метгемоглобина, — так, у кролика получилось много телец Гайнца при отсутствии метгемоглобина, у мышей также в некоторых случаях метгемоглобина совершенно не было (спектроскопически), а телец очень много; у морских свинок, Наоборот, имелся метгемоглобин, телец Гайнца не было. Нужно, однако, отметить, что метгемоглобин обнаруживается спектроскопически только при больших концентрациях его в крови. Отравляющее действие анилина только частично метгемоглобинового свойства; главное свое действие, нужно думать, он оказывает на сосудисто-нервную систему; гибнут даже те опытные животные, которые никогда не дают метгемоглобина (птицы, амфибии).

На основании накопившихся литературных данных, а также наших наблюдений над динамикой образования телец Гайнца в эритроцитах при различных отравлениях, сопровождающихся метгемоглобинообразованием (ди- и тринитробензол, бензидин, анилин и др.), можно установить тесную связь между тельцами Гайнца и остатками ядерной субстанции в эритроците — так называемыми краевыми тельцами (corpora marginalia). Нужно думать, что в тех случаях, когда мы в норме обнаруживаем единичные краевые тельца при окраске нильблаусульфатом, это свидетельствует о том, что они претерпели некоторое набухание (так как не набухшие краевые тельца при окраске не выявляются). При описанных выше отравлениях происходит сильное набухание краевых телец, превращающее их в тельца Гайнца. Интересно наблюдать, как при тяжелом отравлении тельца Гайнца сначала с каждым днем становятся крупнее, после чего начинают снова уменьшаться, пока не перестают быть видимыми. Набухание телец Гайнца, по всей вероятности, сопряжено со сдвигами внутри эритроцитов концентрации водородных ионов. Эти сдвиги, нужно думать, наступают в результате действия на эритроцит как отравляющего вещества, так и метгемоглобина. Дунаевский считает, что тельца Гайнца образуются при деметгемоглобинизации. За то, что в этом процессе участвует несколько факторов, в том числе и индивидуальные особенности эритроцитов, говорят единичные наблюдения, проводившиеся у нас в клинике: несмотря на наличие отравления анилином или нитробензолом при значительном количестве метгемоглобина, телец Гайнца при окраске нильблаусульфатом (наиболее чувствительная окраска) не было обнаружено. Несомненно, и свойства метгемоглобина играют здесь роль. Клинически легкие случаи отравления анилином и нитробензолом протекают с выраженной синюшностью, головной болью; больные, однако, обычно даже отказываются лечь в больницу. Метгемоглобин на следующее после отравления утро уже не обнаруживается.

Тельца Гайнца могут обнаруживаться в большем или меньшем количестве. Количество гемоглобина не снижается. Средней тяжести и тяжелые случаи протекают с резкой синюшностью, у некоторых больных в соединении со смертельной бледностью при бессознательном состоянии; цифры метгемоглобина высокие, следы метгемоглобина можно обнаружить на второй, реже третий день. Тельца Гайнца крупные. Обычно на второй день больной в сознании, самочувствие быстро улучшается. Несмотря на большое количество отравлений, прошедших через клинику института, у нас не было ни одного смертельного случая от профессионального отравления.

Как видно из рис. 1, гемоглобин в течение двух недель остается почти на одном уровне с небольшой тенденцией к повышению. Однако кривая ретикулоцитов показывает, что имеется усиленная регенерация, покрывающая повышенный гемолиз.

Повышенное количество билирубина и в некоторых случаях ясно выраженная желтуха также говорят за повышенный распад эритроцитов. Сыворотка крови дает замедленную прямую реакцию Гиманс ван ден Берга, которая вселяет некоторое сомнение, не присоединяется ли здесь к гемолитическому билирубину некоторое количество печеночного билирубина, тем более что у больных отмечается увеличение и болезненность печени. Желчные пигменты в моче не обнаруживаются. Возникает вопрос, почему на протяжении около двух недель после отравления амидо- и нитросоединениями бензола происходит усиленный распад эритроцитов. Действуют ли эти вещества по типу гемолитических ядов? Несомненно, что прямого гемолитического действия они не производят — мы никогда не получаем характерной гемоглобинемии (гемоглобина, растворенного в плазме) непосредственно за отравлением, точно так же отсутствует и гематурия.

Для того чтобы изолировать фактор отравляющего действия вещества от сопутствующего фактора — метгемоглобинообразования и, таким образом, решить вопрос о действии амидо- и нитросоединений бензола как таковых на эритроциты, необходимо проверить, какой эффект производят эти вещества на животных, не дающих метгемоглобинообразования. У кролика в крови метгемоглобина не удается уловить спектроскопически, у петуха только при тщательном наблюдении в течение многих часов после отравления анилином нам удалось (А. П. Шилова) уловить полосу поглощения метгемоглобина, которая вслед за этим быстро снова исчезла. Между тем большое количество телец Гайнца в крови кролика, отравленного анилином, свидетельствует о наличии активной деметгемоглобинизации с последующим гемолизом эритроцитов. Таким образом, у кролика накопления метгемоглобина не происходит и говорить об аноксемии поэтому не приходится. Однако кролик погибает от тяжелого анилинового отравления.

Следовательно, в основе анилинового отравления лежит другой, еще очень мало обследованный механизм отравления.

Обратное явление наблюдается при метгемоглобинемии при отравлении нитритом натрия. Здесь у любого животного идет быстрое накопление метгемоглобина и только после того, как метгемоглобин достигает своего максимума, наступает быстрая деметгемоглобинизация. Такого рода метгемоглобинообразование не сопровождается появлением в эритроцитах телец Гайнца. Варбург показал опытом in vitro, что метгемоглобин обладает резко выраженными свойствами катализатора окислительных процессов: он полностью расщепляет глюкозу и при этом сам окисляется выделяющимся активным кислородом, переходя в оксигемоглобин. На этом опыте Варбург показал не только ферментативные свойства метгемоглобина по отношению к глюкозе, но также и то, что эритроциты, потерявшие способность дышать (так как они лишились своего дыхательного фермента), снова начинают интенсивно дышать благодаря присутствию метгемоглобина. Таким образом, эритроциты, содержащие метгемоглобин, резко повышая свой обмен, быстро отживают.

Постепенность выбывания эритроцитов мы объясняем их групповыми возрастными особенностями — сначала выбывают более старые эритроциты, затем эритроциты среднего возраста. По-видимому, в молодых эритроцитах метгемоглобин не образуется или же он оказывает на них меньше действия благодаря сохранившемуся у них собственному дыхательному ферменту. Только один раз нам пришлось наблюдать очень тяжелое отравление анилином у рабочего-шизофреника, который с целью самоубийства выпил в 7 часов утра полстакана анилина. Через 2 часа была обнаружена спектроскопически в крови резкая полоса метгемоглобина; в 10 часов утра нами были обнаружены только очень мелкие тельца Гайнца (до 2 в поле зрения), к 12 часам количество телец увеличилось до 12%, а к 7 часам вечера — до 65%; при этом они слегка увеличились в объеме. В дальнейшем у этого больного во всех эритроцитах, кроме ретикулоцитов, имелись огромные тельца Гайнца, часто по нескольку в одном эритроците. На третий день наступил массовый гемолиз (рис. 2).

Чрезвычайно демонстративная картина гемолиза получилась в этот день на мазке крови, окрашенном карбол-фуксин-метиленовой синькой, где можно было проследить все стадии выхождения гемоглобина из эритроцита. При этом на бледном фоне лишенного гемоглобина эритроцита ярко выступают красного цвета тельца Гайнца в виде так называемых телец Эрлиха. В этом случае количество метгемоглобина достигало почти 80%, полоса метгемоглобина спектроскопически обнаруживалась в течение трех дней. Гематурия наступила на пятый день.

Вслед за гемолизом последовал кровяной криз: наводнение кровяного русла ретикулоцитами (с митохондриями янусгрюна и гранулами нейтральрота), нормобластами и также миэлоцитами — в костном мозгу как бы открылись шлюзы и запасы красной и белой крови были выброшены в циркуляцию. Этот случай очень поучителен также в другом отношении: он показывает, как легко организм справляется с гемолизом при ненарушенной функции почек.

Относительно роли метгемоглобина в патогенезе отравлений амидо- и нитросоединениями бензола господствует мнение, что метгемоглобин вызывает гипоксемию (понижение содержания кислорода крови) и тем самым снижает потребление кислорода тканями, вызывая внутреннее удушение, аноксию. Мне кажется, что эта трактовка требует проверки правильности основных положений. Совершенно верно, что количественно кислорода в крови становится меньше. Но работы Баркрофта показали, что скорость кровотока в капиллярах слишком велика для того, чтобы весь имеющийся в капиллярах кислород успел продиффундировать сквозь слой эндотелия, отделяющий кровь от тканей; поэтому таким образом используется только 1/3 — 1/4 наличного кислорода. Поэтому а priori следует допустить, что, снижая количество кислорода в крови, метгемоглобин тем самым снижает количество кислорода, достигающее тканей. Необходимо, однако, учесть, что метгемоглобин как катализатор переводит молекулярный кислород в активный. Это значит, что кислород доставляется тканями в таком виде, что он сразу может вступать в реакцию окислительных процессов. Молекулярный кислород сначала должен быть активизирован оксидативными ферментами клеток, так как без активизирования кислорода не наступает окисления органических веществ, находящихся в клетках. Мы высказываем поэтому следующую рабочую гипотезу: амидо- и нитросоединения бензола понижают окислительную способность тканей, а метгемоглобин частично эту аноксию снимает, так как, благодаря его каталитическим свойствам, кислород, транспортируемый в ткани, находится уже в активном состоянии. Благоприятное действие тионина при отравлении анилином также говорит за то, что в основе анилинового отравления лежит аноксия. Конечно, полезный эффект от метгемоглобина возможен только при небольшом содержании его в крови, пока остается достаточное количество оксигемоглобина.

Согласно исследованиям Виланда (Wieland), Органические молекулы способны подвергаться окислению, претерпевая некоторые изменения под влиянием специфических ферментов — восстановителей — редуктаз. В результате такого изменения некоторые атомы водорода, входящие в состав этих органических молекул, приобретают большую подвижность и могут вступать в непосредственное соединение с молекулярным кислородом. Сцент-Гьорги (Szent-Gyorgi) считает, что биологические процессы окисления основаны на взаимодействии двух процессов — активизации кислорода и водорода. Таким образом, на основании этих данных нужно допустить возможность двух способов снятия аноксии — активизации кислорода и активизации водорода.

Как уже было указано выше, человеческий организм хорошо справляется даже с тяжелыми профессиональными отравлениями амидо- и нитропроизводными бензола. Вдыхание кислорода, кровопускание, впрыскивание камфоры, кофеина облегчают тяжелый период отравления. От переливания крови мы не видели благоприятного эффекта.

При профессиональном отравлении анилином у людей количество лейкоцитов несколько повышается, небольшой сдвиг нейтрофилов влево, по Шиллингу, токсичность в них не обнаруживается; эритроциты с базофильной зернистостью также не появляются. Выделение анилина происходит через кишечник, почки и кожу. Значительное количество раков мочевого пузыря у рабочих на анилиново-красочных заводах объясняется длительным раздражением слизистой оболочки пузыря выделяющимся анилином. Патология хронического действия анилина изучена очень слабо.

Дериваты бензола: нитробензол, динитробензол, антифибрин, а также пирогалловая кислота дают сходную картину отравления. Метгемоглобин образуется также при отравлении азотистой кислотой, амилнитритом, нитрофенолом и др.; у животных отравление нитроглицерином также ведет к образованию метгемоглобина, у человека, однако, его не обнаруживают.

Кёлын, Мор и Валькер (Koelsch, Mohr, Walker) наблюдали при отравлении нитробензолом изменения красной крови, сходные с изменениями при пернициозной анемии; при этом были обнаружены базофильно-зернистые эритроциты, нормо- и мегалобласты и гипер лейкоцитоз. Печень с множественными некрозами, иногда имеются явления острой атрофии.

В случаях, когда нитробензол или бензол загрязнен даже небольшим количеством сернистых соединений, наблюдаются отравления с выраженным спектром сульфогемоглобина в крови (внутри эритроцитов). Вильяни и Донати (Vigliani и Donati) считают, что дериваты бензола являются катализаторами при образовании сульфгемоглобина.
 

Практические занятия медицинские биологические препараты для профилактики и лечения инфекционных заболеваний Занятие 1-е. Вакцины и анатоксины. Вопросы для обсуждения. 1. Искусственный иммунитет, активный и пассивный. 2. Препараты для создания искусственного активного иммунитета: вакцины и анатоксины. 3. Виды вакцин: живые, убитые и химические. 4. Способы приготовления вакцин. 5. Анатоксины нативные и очищенные, их получение и титрован... Читать далее...