Злокачественное малокровие (anaemia perniciosa, болезнь Аддисон-Бирмера) — хроническое заболевание, наблюдаемое почти исключительно у лиц пожилого возраста, по-видимому, несколько чаще у женщин, чем у мужчин. Старое обозначение малокровия как злокачественного предсказывало роковой исход болезни. В настоящее время в связи с успехами терапии этот исход может быть отсрочен на многие годы.

В Москве уже с 1927 г. (печеночная терапия была введена в 1926 г.) отмечено некоторое падение числа смертных случаев при злокачественном малокровии, а в 1928— 1931 гг. это падение стало еще более очевидным. В последующие годы отмечаются лить единичные случаи смерти от этой болезни.

В прошлом (Москва, 1928—1932 гг.) злокачественное малокровие составляло 15 случаев на 10 000 вскрытий, занимая среди болезней крови третье место (около 18% общего числа их).

Картина крови является важнейшим моментом в распознавании страдания.

Особенно бросаются в глаза изменения со стороны красной крови. Число эритроцитов падает до 1 000 000 в 1 мм³ и ниже, объемный же индекс их всегда повышен, что объясняется большим количеством крупных форм эритроцитов (макроцитов) и так называемых мегалоцитов величиной свыше 8 µ (нормальный размер 7,2 µ).

Характерен анизоцитоз, т. е. разнообразие величины эритроцитов, причем особенно типично наводнение крови мегалоцитами, иногда составляющими главную массу эритроцитов.

Можно рекомендовать следующий способ диагностики мегалоцитоза: на окрашенный (например, по способу Романовского-Гимза) препарат нормальной крови делают новый мазок исследуемой крови: сличение величины нормальных (окрашенных) эритроцитов и патологических (неокрашенных) не представит затруднений.

Так как макроциты и мегалоциты богаче гемоглобином, чем обычные эритроциты (на единицу объема тех и других сохраняется прежнее количество гемоглобина), то и цветной показатель крови, как правило, бывает больше единицы (до 1.5—1,8). Отсюда термин «гиперхромная анемия», относимый почти всецело к злокачественной анемии.

Указывают, что гиперхромия при злокачественном малокровии связана с наличием в крови свободного гемоглобина, который не мог быть освоен эритроцитами. Такой свободный гемоглобин встречается также в каловых массах.

Наряду с анизоцитозом отмечают пойкилоцитоз, т. е. разнообразие форм эритроцитов: пилообразные, перешнурованные, как бы почкующиеся и т. д. (рис. 72). Этот симптом менее характерен, так как он сравнительно часто встречается при всех тяжелых анемиях. Следует заметить, что в срезах из органов обнаружить пойкилоцитов, как правило, не удается.

Это заставляет предполагать, что в феномене пойкилоцитоза какое-то значение имеют и чисто технические моменты, неизбежные при взятии крови на стекло: действие воздуха, электрический заряд свеже протертого стекла и т. п. Так как в мазках нормальной крови пойкилоцитоза не наблюдается, то следует думать, что при злокачественном малокровии имеется вообще резкое понижение резистентности эритроцитов к действию указанных факторов, быть может, уменьшение их поверхностного натяжения в связи с изменениями в содержании липоидов, в частности холестерина.

В большей части случаев в крови удается обнаружить ядерные формы эритроцитов — нормобласты, особенно же много так называемых мегалобластов. Это крупные, примитивные, лишенные гемоглобина эритроциты, содержащие сочные округлые ядра, иногда с митотическими фигурами. Протоплазма клеток базофильна. Величина мегалобластов достигает 15—20 µ (рис. 73). При других анемиях мегалобласты — очень редкое явление. По существу они свидетельствуют о глубоком нарушении кровотворения, принявшем как бы эмбриональный характер.

Со стороны белых шариков находят уменьшение их числа и относительный лимфоцитоз. Со стороны нейтрофилов часто отмечается сдвиг формулы вправо; нередки дегенеративные формы, как и в отношении моноцитов. Указывают также на большой объем нейтрофилов и на непропорциональное увеличение их сильно дольчатых ядер.

Количество кровяных пластинок обычно сильно уменьшено (тромбопения). В некоторых случаях наблюдается увеличение количества пластинок и лейкоцитоз.

Описанная картина крови, особенно красного ее ростка, считается характерной для злокачественного малокровия. Лишь в редких случаях такие же или очень близкие к ним картины крови могут наблюдаться при заболеваниях, ничего общего со злокачественным малокровием не имеющих, например при метастатическом карциноматозе костного мозга, при септических состояниях.

Макроскопически кровь при злокачественном малокровии выглядит жидкой, светлой, как бы разбавленной. Эта гидремия отражается и на состоянии тканей в виде их своеобразной влажности.

Наряду с описанными картинами дегенерации красной крови наблюдается гемолиз и глыбчатый распад эритроцитов, что особенно рельефно выявляется при исследовании печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, особенно забрюшинных. Здесь по ходу сосудов — в эндотелии, ретикулярных клетках пульпы, клетках паренхимы печени — находят значительные отложения мелкозернистого желто-бурого пигмента — гемосидерина, дающего положительную реакцию на железо (рис. 74).

В связи с гемосидерозом печень и в меньшей степени селезенка принимают ржавый оттенок. Костное вещество иногда дает диффузную реакцию на железо. К той же категории явлений следует отнести и феномен массового фагоцитоза эритроцитов в клетках печени, пульпы селезенки, костного мозга; о том же свидетельствует увеличение количества прижизненно окрашиваемых эритроцитов.

Гемолитические процессы лежат в основе иктеричности окраски покровов, уробилиногенурии, билирубинемии, копрохолии. Транссудаты и эксудаты также имеют ярко-золотистый оттенок.

Делаются возражения против гемолитической природы указанных явлений. В частности, подчеркивается отсутствие роста ретикулоцитов и очевидных признаков регенерации нормальных эритроцитов.

Костный мозг находится в состоянии резко выраженной гиперплазии: при распиле бедренных и прочих длинных костей обнаруживается характерный малиново-красный сочный костный мозг (рис. 75) наряду с некоторой атрофией губчатой, а иногда и компактной кости. При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживают в основном клетки типа мегалобластов, т. е. значительное подавление обычного кроветворения, в частности лейкопоэза.

Очаговые и диффузные поля кровотворения обнаруживают нередко в селезенке, печени, лимфатических узлах, в ретикулярной строме слизистых оболочек желудка, кишок.

Во всех указанных органах и тканях отмечают появление клеток, сходных с самыми юными формами эритробластического ряда («эритрогониями»). Не исключается возможность толкования этих картин именно в смысле эритробластоза или мегалобластоза.

Селезенка при злокачественном малокровии несколько увеличена, с ржавым оттенком. Она дрябла, что представляет, по-видимому, общее явление и для острых, и для тяжелых хронических анемий и обусловливается, с одной стороны, значительным понижением кровенаполнения органа, а с другой — повышением процессов аутолиза. В отдельных случаях селезенка резко увеличена (спленомегалические формы болезни или тип Pende).

Склероз, гиалиноз артерий фолликулов селезенки не представляет чего-либо характерного. Теория, уделявшая главное внимание повышенной гемолитической функции селезенки, не получила распространения.

Содержание железа в селезенке колеблется, иногда же его нет совершенно. По некоторым наблюдениям, сидероз селезенки усиливается во время ремиссии болезни и падает при новом обострении.

В органах пищеварения изменения постоянны и весьма интенсивны.

Язык отличается дряблостью, бледностью; эпителий его атрофичен,, особенно в области корня. Почти всегда наблюдают картины так называемого гунтеровского  глоссита: язык покрыт симметрична расположенными красноватыми пятнами, сосочки языка атрофичны, сглажены, красного цвета («папиллит»); кое-где имеются неглубокие трещины. Микроскопически под эпителием, иногда состоящим всего лишь из 2—3 рядов плоских клеток, находят диффузные лимфоцитарные и плазмоклеточные инфильтраты, атрофию фолликулов, сильное расширение венозной и капиллярной сети. Наблюдаются дегенеративные изменения нервных волокон, резкое уменьшение их числа.

Те же явления можно наблюдать в слизистой оболочке глотки и пищевода. Иногда они сопровождаются так называемой «верхней дисфагией».

Особенно типичны изменения желудка (рис. 76 и 77). Как правило, за небольшими исключениями, находят резкую атрофию слизистой оболочки, а именно желез ее (анадения), что и лежит в основе ахилии, наблюдаемой прижизненно. Железы слизистой оболочки располагаются на значительном расстоянии друг от друга, эпителий их атипичен, не дифференцирован или представлен почти исключительно главными клетками. Очень часто строение слизистой оболочки совершенно извращено, напоминает строение либеркюновых желез кишечника (перестройка слизистой оболочки). Наиболее выраженные изменения отмечаются в фундальной области.

Нередко в желудке находят полипозные выросты, в некоторых случаях рак, гипертрофию привратника.

В связи с изложенным делаются понятными секреторные нарушения не только качественного порядка (ахлоргидрия, обеднение ферментами), но и количественного: желудок в случаях злокачественного малокровия даже при ремиссиях выделяет не свыше 50 см³ сока при норме в 120—150 см³; характерно также рефрактерное отношение желудка к гистамину.

Атрофические процессы имеют место и в кишечнике; в отдельных случаях здесь описаны язвенные и стенотические явления, например туберкулезные рубцы. Есть указания на дегенеративные изменения нервных клеток мейсснерова и ауэрбахова сплетения.

В нервной системе наряду с резким малокровием и отеком вещества мозга нередко (до 1/4 всех случаев) находят дегенеративные изменения проводящих систем головного и особенно спинного мозга, преимущественно в задних и боковых столбах шейной облает и, — так называемые комбинированные заболевания спинного мозга (рис. 78).

Эти изменения в проводящих системах (обозначаемые как «медуллозы», «фуникулярные миелозы») являются часто не только ранними, как бы предшествующими изменениям крови (например, в виде онемений, зуда в конечностях), но и наиболее стойкими. К гибели больных в настоящее время приводит чаще всего именно это осложнение, а не анемия, как наблюдалось до введения печеночной диеты

Описываются также дегенеративные и пролиферативные изменения в моторных областях.

Сами по себе дегенеративные процессы в спинном мозгу неспецифичны для злокачественного малокровия; они наблюдаются и при других страданиях, например при гемолитической желтухе, сахарном мочеизнурении, пеллагре, раковой кахексии. Симптом ахилии для развития этих процессов также необязателен.

Со стороны прочих органов следует особенно подчеркнуть резко выраженную жировую дистрофию миокарда, сопровождающуюся расширением полостей сердца; типичное «тигровое сердце» является в этих случаях обычной находкой. Аналогичные картины наблюдаются в почках и печен и. В последней встречаются также центральные жировые некрозы долек. В извитых канальцах почек отмечают мелкозернистые отложения гемосидерина, часто в большом количестве (рис. 79).

При наружном осмотре трупов бросаются в глаза резкая бледность покровов и слегка желтоватый, восковидный оттенок их. Изредка наблюдается темная окраска покровов, напоминающая меланодермию яри аддисоновой болезни (при поражении надпочечников). Всегда отмечается известная упитанность; истощение больных представляет редкость и обычно наблюдается не при чистых случаях злокачественного малокровия.

Нередко находят кровоизлияния в серозные, слизистые оболочки,, в кожу, сетчатку, мозг, миокард, т. е. явления геморрагического диатеза. На внутренней поверхности твердой мозговой оболочки иногда находят фибринозно-кровянистые наложения, что относится к той же категории явлений.

Независимо от лечения болезнь протекает с ремиссиями, т. е. наблюдаются периоды субъективного благополучия. Во время ремиссии не только многие клинические, но и морфологические, в частности гематологические, явления стушевываются или вовсе исчезают, причем костный мозг может принимать свой обычный вид, т. е. становится желтым в трубчатых костях. В ремиссии не участвует желудок и нервная система, поскольку даже при длительной ремиссии сохраняется и ахлоргидрия с атрофией слизистой оболочки, а также и «фуникулярный миелоз». Впрочем,, состав крови полностью к норме также не возвращается.

Этиология. Как правило, какие-либо внешние причины болезни установить не удается; отсюда термины «идиопатическая», «эссенциальная» анемия. Эта «беспричинность» считается даже характерной. Иногда лишь устанавливают связь с некоторыми глистными инвазиями. Чаще всего в таких случаях (особенно в Финляндии) обнаруживали широкого лентеца (Dibothriocephalus latus), в единичных случаях — свиного или бычьего солитера (Taenia saginata, Taenia solium), непарного власоглава (Trichocephalus dispar), Hymenolepis папа, аскарид, лямблий, причем этиологическая зависимость анемии доказывалась тем, что изгнание соответствующих паразитов купировало заболевание.

Следует заметить, что на многие тысячи носителей указанных паразитов злокачественное малокровие наблюдается лишь в отдельных случаях; в Финляндии, например, заболевает не свыше 0,3% всех носителей широкого лентеца, да и сама болезнь в этих случаях протекает с некоторыми отличиями по сравнению с классической болезнью Бирмера. В то же время оказалось, что больные, перенесшие лентецовую форму анемии, в дальнейшем иногда погибали от настоящей пернициозной анемии. Из этого делают заключение, что и лентецовые формы анемии возникают лишь при известном предрасположении, что лентец — только повод к заболеванию.

В отношении многих случаев может считаться установленным наследственно-конституциональный фактор как особая форма реакции пищеварительного тракта (главным образом желудка) и всей кровотворной системы организма на различные (алиментарные, паразитарные, токсические и пр.) воздействия. О значении наследственного фактора говорит частое совпадение заболеваемости у братьев и сестер, у близнецов, у родителей и детей и др. По некоторым авторам, это совпадение охватывает до 1/4 всех больных.

Патогенез злокачественного малокровия в настоящее время стал более ясным, хотя и не во всех деталях.

Прежние исследователи останавливали свое внимание на моменте дегенерации эритроцитов, связывая его с возникновением и циркуляцией в крови каких-то токсических субстанций. Указывали на расстройства интермедиарного белкового обмена, на возникновение в организме ядовитых для крови оксиаминовых соединений, что может быть в свою очередь связано с нарушением дезаминирующей и оксидативиой функции печени по отношению к аминокислотам.

Поскольку и само кровотворение при злокачественном малокровии глубоко патологично, напоминая примитивно-эмбриональные формы его, заключали, что указанные гемотоксические субстанции являются в то же время и миелотоксическими, т. е. что они воздействуют непосредственно и на костный мозг.

Дальнейшее изучение заболевания привело к выводу, что его сущность не только в дегенерации эритроцитов.

Наряду с разрушением крови при злокачественном малокровии наблюдается патологическая регенерация ее. Оказалось, что мегалобластический тип кровотворения при злокачественном малокровии (status megaloblasticus) возникает в силу неправильного построения самой пигментной частицы гемоглобина, что это построение идет по эмбриональному типу, т. е. через фазу порфирина.

Было доказано, что мегалобласты очень богаты порфирином. Повышенные количества последнего отмечаются в сыворотке, в моче, в костном мозгу; костный же мозг является и главным местом образования порфирина.

О наличии порфирина свидетельствуют, по-видимому, и красная флуоресценция некоторых эритроцитов при изучении препаратов в лучах ультрафиолетового света.

Причину патологической регенерации красящего вещества крови усматривают в недостаточном образовании аминокислот и витаминов (В₂,В₁₂), необходимых для обычного построения гемоглобина. Весьма вероятно, что такой недостающей аминокислотой является триптофан, содержащий готовое пирроловое кольцо, входящее в пигментную частицу нормального гемоглобина. Аминокислот может недоставать в пище. В то же время и при достаточном приеме их с пищей в силу имеющихся желудочно-кишечных расстройств не происходит должного усвоения этих аминокислот, вследствие чего кровотворение и переходит к эмбриональному типу. Такой переход возможен, однако, лишь при известных конституциональных предпосылках, о которых говорилось выше. Вне этих предпосылок гиперхромные анемии с мегалобластами — редкое явление (спру); обычно в таких случаях возникают лишь гиперхромные формы, описываемые как гастрогенные или энтерогенные анемии.

На основании изложенного можно заключить, что дегенерация и патологическая регенерация эритроцитов при злокачественном малокровии тесно связаны друг с другом в том смысле, что эритроциты, будучи патологическими по своей биохимической сущности, легко подвергаются дегенерации в периферической крови. Следовательно, нет оснований обязательно допускать циркуляцию в крови каких-то особых токсических или гемолизирующих субстанций.

Как же представлять себе связь столь глубоких изменений крови с изменениями в других органах?

Уже не подлежит сомнению, что важнейшую роль в патогенезе болезни играют желудочно-кишечные расстройства.

Значение этих расстройств понималось различно. Так, согласно энтерогенной теории, указывалось, что на почве атрофических изменений, в частности в связи с ахилией, в системе пищеварительного тракта резко изменяются все ферментативные процессы; при этом бактериальная флора поднимается в верхние отрезки кишок и выделяет здесь протеиногенные ядовитые вещества, всасывающиеся затем в кровь и воздействующие на нее. В пользу энтерогенной теории как будто говорят случаи злокачественного малокровия при стенозе кишок, а также опыты на собаках с искусственным стенозом кишечника; впрочем, большая часть этих опытов оказалась неудачной.    

На значение желудочных функций указывают случаи так называемых гастрогенных, или агастрических, анемий (при ахилиях, резекциях, соустьях желедука), большей частью, правда, гипохромного характера. Гастрогенные анемии могут сопровождаться макроцитозом, явлениями гунтеровского глоссита, трофическими изменениями ногтей (потеря блеска, трещины, ломкость), что наблюдается и при злокачественном малокровии.

При гастрогенных анемиях могут наблюдаться и дегенеративные* процессы в спинном мозгу.

В опытах С. И. Яковлева было показано, что у собак с желудочком, образованным по методу Клеменсевич-Гейденгайна, т. е. с нарушением вагусной иннервации, развивается значительная анемия, сопровождающаяся резким замедлением созревания эритроцитов. В опытах же с павловским желудочком, т. е. при сохранении вагусной иннервации, картина макроцитарной гиперхромной анемии возникала лишь при смазывании слизистой оболочки этого желудочка азотнокислым серебром.

Однако цепь доказательств значения нарушений функций желудка замкнулась только после открытия так называемого «фактора Касла» (Castle).

Фактор Касла является, по-видимому, особым ферментом, выделяемым как пилорическими, так и кардиальными, а также ближайшими к кардии фундальными железами желудка . В опытах Касла обнаружено, что мясо, обработанное нормальным желудочным соком, в состоянии купировать пернициозно-анемические явления. Мясо без такой предварительной обработки целебного эффекта не оказывало. Не оказывал его и чистый желудочный сок, не бывший в соприкосновении с белками, например с мясом. Другими словами, желудочный сок здорового человека лишь при соприкосновении с белками пищи порождает из этих белков вещество, необходимое для кровотворения. В норме это вещество всасывается из желудка и в первую очередь откладывается в печени, [меньше в других органах (в легких, в почках). Вот почему печень оказалась во главе терапевтических средств при злокачественном малокровии. Именно в ней у здорового животного больше всего накапливаются эти антипернициозные субстанции, которые являются необходимыми для правильного построения эритроцита и его гемоглобина.

Опыты с удалением желудка у свиней показали, что печень таких свиней уже не содержит антипернициозных веществ. Таким путем было установлено, что кровотворный фермент вырабатывается именно в желудке.

В дальнейшем выяснилось, что фактор Касла можно обнаружить во внешней среде, например в аутолизированных дрожжах и в других продуктах, содержащих комплекс витамина В. Возникло мнение, что этот фактор по сути дела является витамином (В₁₂) и что в печени имеет место лишь его активация и резервирование.

По некоторым наблюдениям, выработка витамина В₁₂ (содержащего кобальт) связана с жизнедеятельностью нормальной микрофлоры кишечника, так же как и выработка фолиевой кислоты, которая может компенсировать недостаток витамина В₁₂. Фолиевая кислота участвует, по-видимому, непосредственным образом в биосинтезе гемоглобина и нуклеопротеидов клеточного ядра.

Опыты С. И. Яковлева показали, что самое образование фактора Касла происходит под контролем нервной системы.

Поскольку при злокачественном малокровии всегда, даже в периоды ремиссии, имеются глубокие органические и функциональные изменения желудка, естественно было заключить, что эти изменения и лежат в основе болезни. Однако специфика органических изменений желудка не доказана, как не доказано и то, что фактор Касла имеет первичный характер. Наоборот, сначала обычно падает количество соляной кислоты и пепсина, а затем получает значение и указанный фактор. Бесспорно, следовательно, что патогенез злокачественного малокровия не сводим к атрофии желудка и к ахилии. Естественно, напрашивается вывод, что для злокачественного малокровия специфична реакция кровотворного аппарата на недостаточность желудка (быть может, всего желудочно-кишечного .тракта), т. е. самый тип построения эритроцитов и гемоглобина, возможно врожденная или наследственная обусловленность такой реакции.

С точки зрения всего изложенного становится понятным, почему лишь в некоторых случаях субтотальных и тотальных резекций желудка развиваются картины болезни, то более, то менее близкие пернициозной анемии (А. Г. Гукасян, Д. И. Гольдберг), но, как правило, не последняя. Соответствующие опыты на обезьянах также не увенчались успехом.

Что касается дегенеративных процессов в нервной системе, то доказано, что и они связаны прежде всего с желудочным фактором. Можно во всяком случае утверждать, что неврологическая и гематологическая картины друг от друга не зависят.

Возможно, что дегенеративные изменения нервного вещества отражают недостаточность его биохимической регенерации в результате желудочно-кишечных и обменных расстройств и сопряженных с ними нарушений витаминообразования.

Злокачественное малокровие по своим основным симптомам и патогенезу не стоит одиноко в нозологии. Особенного внимания в этом отношении заслуживает авитаминоз спру, при котором гематологические, гастрологические и неврологические картины по существу и по степени их зависимости друг от друга являются, по-видимому, столь же близкими, как и при злокачественном малокровии.

Резюмируя сказанное в отношении этиологии и патогенеза злокачественного малокровия, мы можем весь ход событий при этой болезни расчленить на следующие этапы.

1. Конституционально обусловленная способность организма к мегалобластическому, т. е. примитивному, типу кровотворения.

2. Желудочно-кишечные расстройства (атрофия, ахилия, выпадение фактора Касла), приводящие, с одной стороны, к патологической регенерации крови, ее мегалобластозу, с другой стороны, к дегенерации, отражающей неустойчивость тех же элементов крови.

3. Нервно-дегенеративные процессы тесно связаны с желудочно-кишечным фактором и являются, по-видимому, выражением недостаточности процессов биохимической регенерации мозгового вещества, особенно миелина.

Наряду с типичными случаями злокачественного малокровия существуют атипичные. Сюда относятся редкие случаи этого заболевания у подростков и детей.

К атипичным относится также «ахрестическая анемия» . Это та же пернициозная анемия, не поддающаяся печеночной терапии, т. е. очевидным образом не связанная с фактором Касла и не сопровождающаяся ахлоргидрией.

У животных злокачественное малокровие не встречается. Пернициозная анемия лошадей не имеет никакого отношения к человеческой форме. Некоторые болезни крови у кур, сопровождающиеся наводнением крови эритробластами, правильнее относить к лейкозам. Интересно, что удаление селезенки у крыс часто вызывает пернициозноанемическую картину крови; эти явления сохраняются при введении крови спленэктомированных животных другим крысам. Последний факт обусловливается латентной аутоинфекцией в виде Вас. bartonellae muris.

Практические занятия медицинские биологические препараты для профилактики и лечения инфекционных заболеваний Занятие 1-е. Вакцины и анатоксины. Вопросы для обсуждения. 1. Искусственный иммунитет, активный и пассивный. 2. Препараты для создания искусственного активного иммунитета: вакцины и анатоксины. 3. Виды вакцин: живые, убитые и химические. 4. Способы приготовления вакцин. 5. Анатоксины нативные и очищенные, их получение и титрован... Читать далее...